2017年是醫(yī)療器械法規(guī)快速更新的一年。在這一年中，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)和醫(yī)療器械審評中心(CMDE)出臺了大批量的新法規(guī)及指導(dǎo)原則，覆蓋多個領(lǐng)域，包括加快審批、鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新、完善注冊辦法、加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理、提升技術(shù)能力等多方面。

一、法規(guī)的更新

截止到2017年11月底，共發(fā)布醫(yī)療器械相關(guān)的公告超過20個，尤其是10月8日頒布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》后，為貫徹落實(shí)新規(guī)，繼續(xù)發(fā)布了6份相關(guān)的征求意見稿和3個決定，涉及境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、審評審批效率、鼓勵創(chuàng)新等多個方面。

10月31日，發(fā)布了重量級的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》修正案的征求意見稿，標(biāo)志著深化改革鼓勵創(chuàng)新的大幕已經(jīng)開啟。

以下是2017年1月至11月CFDA及CMDE發(fā)布的通告匯總：

從上述通告可以看出，在涉及醫(yī)療器械生命周期的多個環(huán)節(jié)都有相應(yīng)法規(guī)的更新，讓管理工作更加細(xì)致可行。下面從注冊管理以及臨床試驗(yàn)兩個方面分析一些重要法規(guī)帶來的影響。

1、注冊及器械管理

注冊管理方面的法規(guī)變化主要集中在以下幾個方面：

1) 完善法規(guī)，簡化流程，加速審批，確定各方職責(zé)范圍及責(zé)任

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 體外診斷試劑注冊管理辦法修正案

- 關(guān)于調(diào)整部分醫(yī)療器械行政審批事項(xiàng)審批程序的決定

- 公開征求《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》修正案(征求意見稿)意見

- 免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)

2014年頒布國務(wù)院650號令后，經(jīng)過了3年多的實(shí)踐，今年在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》修正案中有較大幅度的更新，主要的變化包括：

- 醫(yī)療器械代理人承擔(dān)的責(zé)任比以前更大，與注冊人或備案人共同承擔(dān)法律責(zé)任

- 如果違反規(guī)定，處罰到個人，包括法定代理人，主管人以及其他直接責(zé)任人員，這使個人風(fēng)險增加

- 未在境內(nèi)外上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械，可不遞交注冊申請人所在國的上市銷售證明，這意味著可同期開展注冊及臨床試驗(yàn)

- 產(chǎn)品檢驗(yàn)報告可以是自檢報告或者委托檢測報告，加快檢測速度

- 條件批準(zhǔn)注冊。既往條件性審批已停止，如果本次恢復(fù)，對于廠家來說利好，可以先上市回籠資金再完善監(jiān)管需要的數(shù)據(jù)資料

- 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用，可參見《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》

- 臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)由明示改為默許，60個工作日完成，加快臨床試驗(yàn)批件的速度

- 用于治療嚴(yán)重及危及生命的醫(yī)療器械可用于臨床試驗(yàn)以外的其他患者，安全性數(shù)據(jù)可用于注冊。這一條風(fēng)險很大，在實(shí)際應(yīng)用中如何把握尺度是一個問題，容易造成濫用，且很難控制。

- 已上市器械符合條件的必須開展上市后研究。法規(guī)中并沒有明確說明以什么形式以及如何開展上市后研究，常見的不外乎臨床評估報告(CER)，回顧性研究或者上市后臨床研究

- 建立醫(yī)療器械職業(yè)化檢查員制度，這意味著以后CFDA的檢查將會常規(guī)化。

此外，體外診斷試劑可通過臨床評價免臨床試驗(yàn)，這對于IVD領(lǐng)域來說，是一個好消息。雖然能符合條件走臨床評價的產(chǎn)品依然是少數(shù)，但政策開了一個口，臨床試驗(yàn)不再是強(qiáng)制和必須，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇不同的注冊路徑，提供了另一條通路。

2)鼓勵創(chuàng)新及新技術(shù)

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械優(yōu)先審批申報資料編寫指南(試行)

- 關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策(征求意見稿)

- 關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見

國家為了鼓勵創(chuàng)新，可謂是不遺余力。在既往已有《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序(試行)》和《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》的基礎(chǔ)上，發(fā)布了更加具體的優(yōu)先審批資料編寫的指導(dǎo)，既有大方向上的指引，又有政策落地的措施和支持。

鼓勵藥品和醫(yī)療器械的創(chuàng)新是今年的法規(guī)亮點(diǎn)之一。在今年5月份頒布《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策(征求意見稿)》之后，10月的第1天，印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出了改革臨床試驗(yàn)管理、加快上市審評審批等36點(diǎn)意見。

全文于10月8日由新華社向社會公布之后，引起了國內(nèi)外巨大的反響。不少國外醫(yī)療器械公司觀看了全部報道，并且多方向國內(nèi)打聽具體實(shí)施步驟。

10月9日，食藥監(jiān)總局舉行新聞發(fā)布會，總局副局長吳湞向媒體解讀了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的相關(guān)內(nèi)容。

次日，食藥監(jiān)總局召開電視電話會議，就貫徹落實(shí)作出部署，總局局長畢井泉在會上重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了制度重建、重大政策調(diào)整和能力建設(shè)方面等任務(wù)。

緊接著政策通知的發(fā)布，10月下旬總局召開培訓(xùn)會，向省級食品藥品監(jiān)管部門分管藥品注冊管理工作的負(fù)責(zé)人和藥品注冊處、藥品審評機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人宣傳貫徹文件精神，對意見重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀，統(tǒng)一思想，凝聚共識，共同推進(jìn)改革工作的落實(shí)。

由此可見，CFDA在指引發(fā)展前進(jìn)方向的同時，注重配套方案的完善，保證政策的貫徹與落實(shí)。

3)完善標(biāo)準(zhǔn)化體系及產(chǎn)品分類工作

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

- YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

- 成立醫(yī)療器械分類技術(shù)委員會專業(yè)組的通知

- 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法

- 2017年醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制修訂項(xiàng)目的通知

- 醫(yī)療器械分類目錄

- 規(guī)范醫(yī)療器械產(chǎn)品分類有關(guān)工作的通知

- 無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則

我國從一開始只能照搬和借鑒國外的體系，到現(xiàn)在有初步成熟的自己的體系，只經(jīng)歷了短短20多年的時間。CFDA的方向明確，在參考國外經(jīng)驗(yàn)的同時，不斷加強(qiáng)自身的專業(yè)性，建立起標(biāo)準(zhǔn)化的管理以及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

幾年前就已經(jīng)開始說要更新醫(yī)療器械的分類目錄。無論按哪種方法進(jìn)行分類，總是有利有弊，適合國情、方便使用是行業(yè)的一致期望。經(jīng)過多年的積累和準(zhǔn)備，此次新版醫(yī)療器械分類目錄的頒布，標(biāo)志著我國器械管理工作的一個新的里程碑。

4)促進(jìn)信息公開及加強(qiáng)溝通

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械審評溝通交流管理辦法(試行)

- 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品醫(yī)療器械審評審批

- 信息保密管理辦法的通知

- 需審批的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請溝通交流有關(guān)事項(xiàng)的通告

和藥品相比，器械的法規(guī)完善程度略顯薄弱，因此一直以來，廠家如何與監(jiān)管機(jī)構(gòu)交流是一個問題，尤其是與審評中心(CMDE)的溝通。在過去，每周四的接待日解決了不少問題，但隨著管理的加強(qiáng)，CMDE關(guān)閉了這個通道，造成很多不便。值得慶幸的是，這個問題反映上去之后，周五重新可以咨詢。

此外，除了8種高風(fēng)險的醫(yī)療器械以外，其它器械的臨床試驗(yàn)均不需要臨床試驗(yàn)批件，審評員在臨床試驗(yàn)開始之前，不會看到臨床方案。即使是8種需要臨床試驗(yàn)批件的產(chǎn)品，審核大多是從資料完整性的角度，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面涉及較少。考慮到臨床試驗(yàn)的巨大投入，如果試驗(yàn)方案不能得到審評員的認(rèn)可就開始進(jìn)行，風(fēng)險是相當(dāng)高的。

絕大多數(shù)廠家希望能在試驗(yàn)開始之前，就方案設(shè)計(jì)得到審評員的意見和建議。既往咨詢審評員需要有受理號，而對于臨床試驗(yàn)來說，在試驗(yàn)結(jié)束遞交之前是沒有受理號的。根據(jù)新規(guī)，需審批的臨床試驗(yàn)可以有一次溝通交流的機(jī)會，并且有會議紀(jì)要作為討論的憑據(jù)。不需要審批的試驗(yàn)尚無正式溝通的流程，可通過咨詢?nèi)盏玫綄徳u員的反饋。

2、臨床試驗(yàn)

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

1) 需審批的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請溝通交流有關(guān)事項(xiàng)

該規(guī)定解決了兩個問題：如何與審評中心在臨床試驗(yàn)開始之前進(jìn)行溝通，以及正式的溝通憑證。既往只能靠口頭咨詢，而臨床試驗(yàn)周期很長，在2-3年之后完成了臨床試驗(yàn)，有可能審評員換人，也有可能那時候的理解不一樣，這對于廠家來說都是風(fēng)險。這個新規(guī)很好的解決了上述的兩個問題。

目前只有需審批的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)才能申請溝通，不需要審批的臨床試驗(yàn)只能通過咨詢?nèi)諄淼玫綄徳u中心的意見，沒有會議紀(jì)要。

2)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理相關(guān)問題解讀

這個解讀很簡單，回答了我國醫(yī)療器械GCP中爭議較大的兩個問題：

- 檢驗(yàn)報告1年的有效期，對于多中心臨床試驗(yàn)，是以檢驗(yàn)報告出具時間至臨床試驗(yàn)牽頭單位通過倫理審查的時間來計(jì)算;非多中心臨床試驗(yàn)，是檢驗(yàn)報告出具時間至每家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過倫理審查的時間計(jì)算。該解釋不但解決了長期爭議的問題，同時給的期限相對寬松，給到廠家一定的空間。

- 臨床試驗(yàn)既往只能一次備案，造成的問題是，各家臨床試驗(yàn)中心的流程不一樣，啟動速度也不一樣。由于只能備案一次，即使有的中心很早就能啟動，也不得不等最后一家中心完成所有流程后，一起備案，一起啟動。在試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)一些問題，比如入組慢，希望增加中心，在單次備案的情況下是無法實(shí)現(xiàn)的;有的中心依從性不好，想關(guān)閉中心也很難，因?yàn)闊o法再次備案。實(shí)行新規(guī)之后，上述問題均得到解決。

解決上述臨床試驗(yàn)中的具體問題固然值得欣喜，更讓行業(yè)看到希望的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)傾聽和接受反饋意見，并且及時采取行動幫助解決實(shí)際問題，這是一個積極的信號，有利于行業(yè)的進(jìn)步和發(fā)展。

3)《接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)要求》征求意見通知

這個征求意見稿的頒布，一石激起千層浪，眾多的廠家開始打聽是否有可能用美國或者歐洲的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請新產(chǎn)品在中國的注冊，畢竟如果能免去在中國的臨床試驗(yàn)，節(jié)約的不僅是巨額的金錢，還有大量的時間。

對于進(jìn)口器械，中國最早是不要求重新做本地的臨床試驗(yàn)，直到2014年法規(guī)更新之后，對于不在臨床試驗(yàn)豁免目錄并且不能走臨床評估(CER)的產(chǎn)品，要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)來證明產(chǎn)品的安全性和有效性。此次CFDA宣布接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是否意味著以后不需要在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)了呢?并非如此簡單。

首先，CFDA的立場從來沒有變過，境外數(shù)據(jù)一直可以接受，只是這次把要求具體化了。

其次，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要滿足CFDA的要求是有難度的。

- 境外數(shù)據(jù)在國內(nèi)可以使用的原則是符合我國GCP，如果有差異，需要說明差異內(nèi)容，并證明差異不影響結(jié)果。我國醫(yī)療器械的GCP有獨(dú)特的地方，與國際上廣泛使用的ICH-GCP以及ISO14155并不完全一致。如果是已經(jīng)完成的試驗(yàn)，數(shù)據(jù)有可能不符合我國的GCP要求;而要說明差異不影響結(jié)果，需要用數(shù)據(jù)來證明，這一點(diǎn)是很難做到的。

如果想用境外數(shù)據(jù)遞交CFDA并得到認(rèn)可，可行的辦法是新試驗(yàn)在境外開始做之前，就做好中國申報的準(zhǔn)備，按照中國GCP的要求來完成。

- 另一個難點(diǎn)是，需要說明受試人群差異、臨床試驗(yàn)條件差異和技術(shù)審評要求的差異。雖然一直以來的觀點(diǎn)是，藥品是化學(xué)作用，人種之間有差異，而器械是物理作用，人種之間差異不大，但如何證明人種之間沒有差異，或者如何說明人種之間存在的差異，是一個難題。無論人種之間是否有差異，都需要用數(shù)據(jù)來證明;如果沒有中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)，又如何能證明西方人群(美國或歐洲)和中國人群之間是否有差異?

即使能說明人種差異，但境外的醫(yī)療水平、手術(shù)術(shù)式、術(shù)后護(hù)理、診療常規(guī)，甚至飲食、生活習(xí)慣等，跟中國依然有很大的不同。如果沒有境內(nèi)的臨床試驗(yàn)，如何用具體數(shù)據(jù)來說明上述情況給產(chǎn)品的使用帶來的差異?技術(shù)審評要求的差異也是同樣的問題。

綜上所述，CFDA一直接受境外數(shù)據(jù)，只是要求數(shù)據(jù)符合我國要求，并能說明境內(nèi)外數(shù)據(jù)之間的差異，而這個差異通常需要補(bǔ)充臨床試驗(yàn)或者其它方式(文獻(xiàn)資料等)來證明。希望通過境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接豁免中國臨床試驗(yàn)的可能性較低;較可行的做法是，境外數(shù)據(jù)作為支持性數(shù)據(jù)遞交，可以在一定程度上減少境內(nèi)試驗(yàn)的樣本量。

4) 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法

既往上市前的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)只能在CFDA認(rèn)證過的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，數(shù)目在500-600家左右，這使得大量的臨床試驗(yàn)只能集中在很小范圍內(nèi)的醫(yī)院開展，造成資源緊張，并且競爭激烈。

此次呼聲較高的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制的公布，讓行業(yè)內(nèi)看到了希望，以后臨床試驗(yàn)可以在更廣闊的范圍內(nèi)開展，那么是否就此解決了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資源不足的問題呢?事實(shí)上，短期內(nèi)無法解決上述問題，可能還會導(dǎo)致問題的加重。

- 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案需要一定時間，并非所有的醫(yī)院都會去備案，因此短期內(nèi)可選擇的研究中心數(shù)目不會增加。新規(guī)中沒有提到備案之后多久可以生效，多久公布名單，這些也是不確定的因素。

- 既往只有上市前注冊臨床試驗(yàn)要求在認(rèn)證的醫(yī)院名單中選擇，但本次所有的臨床試驗(yàn)均要求在備案的醫(yī)院中選擇。對于上市后臨床試驗(yàn)、探索性研究、研究者發(fā)起的研究等，限制反而增加。

- 既往只要是藥品臨床研究機(jī)構(gòu)就可以做器械的臨床試驗(yàn)，無論科室;但備案制是按照科室進(jìn)行備案的，選擇余地反而更小了。

因此，長期來看，CFDA放開對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的限制，對于臨床試驗(yàn)的開展來說，是一個積極的促進(jìn)因素;只是政策的貫徹和落實(shí)，尚需要一定的時間。

5)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(征求意見稿)

該指導(dǎo)原則不包括體外診斷試劑，不適用于定制器械和小樣本可行性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這是一個技術(shù)性文件，闡述了試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)、評價指標(biāo)等各方面的原則，可作為設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案的參考。總體來說，雖然單組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)簡單易行，但CFDA更傾向于接受隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)。

二、醫(yī)療器械法規(guī)發(fā)展趨勢及展望

今年醫(yī)療器械法規(guī)有較大幅度的更新，可以看出有以下趨勢：

1. 法規(guī)體系的不斷健全和完善，科學(xué)性和專業(yè)性進(jìn)一步加強(qiáng)

2. 大力鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新，加快審批速度

3. 在指引方向的同時，注意配套措施的完善，奠定政策的貫徹和執(zhí)行的基礎(chǔ)

4. 增加政策透明度，鼓勵溝通和交流，并愿意聽取意見和改進(jìn)

2017年是CFDA和CMDE勤勉工作的一年，這一年法規(guī)發(fā)布的速度之快，讓行業(yè)目不暇接。雖然法規(guī)的具體貫徹和落實(shí)尚需要一定的時間，而在執(zhí)行過程中，也一定會遇到新的問題和困難;但是從今年法規(guī)的更新可以看出，CFDA已經(jīng)建立了良好的反饋機(jī)制，傳遞出積極的信號。

通過不斷發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，相信我國的醫(yī)療器械監(jiān)管水平將不斷的發(fā)展和提高，進(jìn)而促進(jìn)整個行業(yè)的繁榮和前進(jìn)。

【來源：醫(yī)藥云端工作室】